Успех испытания по редактированию генов CRISPR против рака прокладывает путь к персонализированным методам лечения

С момента появления технологии редактирования генов CRISPR исследователи пытаются использовать ее для борьбы с раком. Недавно одна команда сделала большой шаг вперед: исследователи модифицировали иммунные клетки пациентов, чтобы они распознавали мутировавшие белки, характерные для их опухолей. Затем эти клетки могут быть безопасно выпущены в организм, чтобы найти и уничтожить свою цель. Это открытие дает надежду на гораздо более эффективное лечение по сравнению с существующими методами терапии.

Рак возникает, когда клетки приобретают генетические мутации и бесконтрольно делятся. Каждый рак обусловлен уникальным набором мутаций. На самом деле, иммунная система каждого человека содержит иммунные клетки, Т-клетки, которые могут использовать специфические рецепторы, чтобы найти и убить эти раковые клетки, несущие мутации. К сожалению, у пациентов часто не хватает этих Т-клеток для полноценной и эффективной атаки на рак.

С открытием и развитием технологии редактирования генов CRISPR у многих исследователей возникла идея использовать ее для преодоления этого сбоя иммунной системы на уровне рецептора Т-клеток (TCR). Эти специфические для опухолей TCR-T клеточные терапии разрабатываются путем выделения TCR непосредственно из крови пациента, а затем с помощью редактирования генов CRISPR они вновь вводятся в собственные Т-клетки пациента. Эти модифицированные Т-клетки перенаправляют иммунную систему пациента на распознавание и борьбу с собственным раком.

Недавно группа исследователей впервые провела фазу 1 клинического испытания на основе этой методики. Многообещающие результаты открывают путь для будущих полностью персонализированных методов борьбы с раковыми заболеваниями. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Соавтор исследования Антони Рибас, исследователь рака и врач из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, говорит в статье, связанной с исследованием: “Это, вероятно, самая сложная терапия, которую когда-либо пытались использовать в клинике. Подход был протестирован на 16 людях с солидными опухолями, включая опухоли молочной железы, легких и толстой кишки“.

В качестве первого шага исследователи провели секвенирование ДНК каждого пациента, используя образцы крови и биопсии опухоли, чтобы найти мутации, обнаруженные в опухоли. Рибас объясняет: “Мутации в каждом раке разные. И хотя существуют общие мутации, их меньшинство“.

На втором этапе они использовали алгоритмы для предсказания того, какие из мутаций могут вызвать ответ Т-клеток, как упоминалось ранее. Но у больных раком этот ответ отсутствует.

На третьем этапе, основываясь на полученных данных, они разработали рецепторы Т-клеток, которые могли распознавать опухолевые мутации. Затем они взяли образцы крови у каждого участника и с помощью редактирования генома CRISPR вставили рецепторы в их Т-клетки. Затем каждому участнику давали препараты, снижающие количество вырабатываемых иммунных клеток, и вводили отредактированные клетки.

Каждый пациент получал модифицированные Т-клетки, содержащие до трех различных мишеней. Исследователи обнаружили, что модифицированные клетки циркулировали в крови пациентов на более высоком уровне, чем немодифицированные, особенно вблизи опухолей. Через месяц после лечения у пяти участников наблюдалась стабилизация роста опухоли. Только у двух человек возникли побочные эффекты, которые, вероятно, были вызваны активностью модифицированных Т-клеток. В пресс-релизе авторы заявляют, что эта методика также привела к уменьшению размеров опухоли в некоторых очагах поражения у пациента с раком легких.

Хотя эффективность лечения была снижена, исследователи использовали относительно низкие дозы Т-клеток, чтобы установить безопасность подхода. Рибас добавил: “В следующий раз нам просто нужно бить сильнее“.

К конкретным методам лечения определенных видов рака?

В этом исследовании ученые сосредоточились, в частности, на солидных опухолях, поскольку они представляют серьезные препятствия для внедрения CAR-T терапии. CAR-T-терапия одобрена для лечения некоторых видов рака крови и лимфы.

CAR-T клетки эффективны только против белков, экспрессируемых на поверхности опухолевых клеток. К сожалению, они не были обнаружены в твердых опухолях, которые являются настоящими физическими барьерами для Т-клеток. Они должны циркулировать в кровотоке, добраться до опухоли и проникнуть в нее, чтобы убить раковые клетки.

Кроме того, опухолевые клетки иногда подавляют иммунный ответ, как путем высвобождения иммуносупрессивных химических сигналов, так и используя местное снабжение питательными веществами для своего быстрого роста. Тогда Т-клетки становятся гораздо менее эффективными вблизи опухолей, что приводит к сбою в работе иммунной системы.

С помощью этого многообещающего клинического испытания фазы 1 авторы надеются, что смогут создать Т-клетки, не только распознающие раковые мутации, но и более активные вблизи опухоли. Мандл, один из соавторов, объясняет в статье, связанной с исследованием, что существует несколько потенциальных способов усиления Т-клеток, например, путем подавления рецепторов, реагирующих на иммуносупрессивные сигналы, или путем изменения их метаболизма, чтобы им было легче найти источник энергии в опухолевой среде.

Следует отметить, что предыдущие клинические испытания, связанные с CRISPR, включали удаление определенных генов для стимулирования активности иммунной системы против рака или, совсем недавно, вставку искусственного рецептора для распознавания раковых клеток. Однако в этих исследованиях не сочетались удаление эндогенных (полученных от пациента) генов и их замена вставкой суррогатных генов, выделенных из того же пациента. В этом отношении данное клиническое исследование представляет собой уникальный научный прорыв, считают авторы.