Первая победа над красной волчанкой

Ученым впервые удалось полностью избавить подопытных мышей от заболевания, известного под названием системная красная волчанка. Это удалось сделать при помощи одной из разновидностей генной терапии – использования химерных антигенных рецепторов.

Волчанка – аутоиммунное заболевание,  клетки иммунной системы у больных становятся гиперактивными и теряют способность различать патогены и здоровые ткани организма. В результате они вызывают воспаление и повреждение суставов, кожи и внутренних органов. По данным Американского фонда волчанки, в мире ею страдает около пяти миллионов человек. Подробнее об этой болезни можно узнать из специального очерка.

Цель создания химерных антигенных рецепторов состоит в том, чтобы научить Т-клетки иммунной системы бороться с определенными типами клеток, которые связаны с тем или иным заболеванием. Мишенью могут быть, например, клетки определенных видов опухолей, а в случае волчанки ею становятся B-лимфоциты. Из организма пациента извлекают его собственные Т-лимфоциты и подвергают их генетической модификации, в ходе которой им передается специального сконструированный ген определенного белка – поверхностного рецептора клетки. Это и есть химерный антигенный рецептор. Данный белок способен избирательно связываться с антигенами – белками клеток-мишеней. Таким образом, Т-лимфоциты, вернувшись в организм пациента, уже обучены распознавать и уничтожать эти клетки.

Терапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR-T-терапия) возникла в 1990-е годы и главным направлением ее ожидаемого применения всегда считалось лечение онкологических заболеваний. Недавно в США получили одобрение для клинического применения два метода CAR-T-терапии, предназначенные для борьбы с острым лимфобластным лейкозом и B-клеточной лимфомой. Но специалисты по аутоиммунным заболеваниям давно с интересом следили за развитием этой методики и задумывались над применением ее в своей области.

В 2016 году был достигнут первый успех в этом направлении. В Пенсильванском университете при помощи химерных антигенных рецепторов получилось избавить мышей от редкого аутоиммунного заболевания – пузырчатки (pemphigus vulgaris), поражающего кожу и слизистые оболочки. Но при терапии системной красной волчанки возникали сложности. В распоряжении врачей с 1997 года имеется генно-инженерное антитело ритуксимаб, нацеленное на белок CD20, присутствующий на клеточных оболочках B-лимфоцитов. Оно применяется при некоторых типах лимфом, хроническом лимфолейкозе, а также аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном артрите и рассеянном склерозе. Но в лечении системной красной волчанки ритусимаб оказывался неэффективен.

Возникло даже предположение, что B-лимфоциты не важны для борьбы с волчанкой. Но иммунолог Марк Шломчик (Mark Shlomchik) из Питсбургского университета и его коллеги сочли, что дело тут в том, что антителам ритусимаба после прикрепления к B-лимфоцитам для их уничтожения нужна помощь других клеток иммунной системы – макрофагов, а при волчанке активность этих клеток может быть заблокирована. Следовательно, нужно было средство избавления от B-клеток, не нуждающееся в их помощи.

Иммунолог Марко Радик (Marko Radic) из Университета Теннеси и его коллеги решили прибегнуть к созданию химерных антигенных рецепторов. Они использовали в своем эксперименте специально созданные линии лабораторных мышей, у которых была воспроизведена системная красная волчанка. У этих мышей взяли Т-клетки и наделили их химерным рецептором, нацеленным на антиген CD19 B-клеток. Чтобы уничтожить немодифицированные Т-клетки в организме мышей, их подвергли облучению. Затем Т-клетки с химерным рецептором были введены в их организм.

У 26 мышей из 41, получившей модифицированные Т-клетки, были успешно уничтожены все В-лимфоциты с антигеном CD19. Симптомы системной красной волчанки на селезенке, коже, почках и других органах этих мышей полностью исчезли. После эксперимента большинство мышей прожило более года, что для этих животных довольно большой срок. Все мыши из контрольной группы прожили не больше 10 месяцев, а многие из них погибли значительно раньше. Итоги эксперимента подводятся в статье, опубликованной журналом Science Transal Medicine.

Ревматолог Дженнифер Анолик, заведующая отделением волчанки в Медицинском центре Университета Рочестера в Нью-Йорке назвала это исследование «критически важным этапом», а его результаты «очень убедительными». Однако она напоминает, что предстоит выяснить еще немало вопросов, в частности, пока непонятно, почему Т-лимфоциты с химерными рецепторами оказались бесполезны у 15 мышей.

CAR-T-терапия – весьма радикальное средство, ведь для спасения пациента она полностью уничтожает его B-лимфоциты, и его организм утрачивает способность вырабатывать антитела к другим антигенам. Поэтому прошедшие лечения пациенты должны затем до конца жизни регулярно получать донорские антитела. Но исследователи считают, что ее применение для борьбы с волчанкой оправдано не менее, чем в случаях с лимфомой и лейкозом, ведь у некоторых больных волчанка развивается не менее агрессивно, чем рак, и в таких случаях тяжелое поражение тканей почек может привести к с смерти пациента.