Заразный лейкоз обнаружен в дальневосточной популяции мидий Mytilus trossulus

Пока мир земной страдает от коронавируса, в мире подводном разыгрываются не менее драматичные события. Двустворчатых моллюсков косит «эпидемия» опухолевого заболевания, похожего на лейкоз человека. Оно способно передаваться от одного моллюска к другому и сейчас распространено практически по всему миру. В недавней статье в журнале Scientific Reports российские и финские ученые впервые описали это заболевание у мидий Mytilus trossulus с дальневосточного побережья России. Несмотря на то, что клетки выявленной «раковой» линии явно произошли именно из мидий этого вида, до этого их находили только в моллюсках других видов. Авторы высказывают гипотезу, что и прародитель этого опухолевого заболевания обитал в дальневосточных морях.

Заразные раки: от собак до моллюсков

Онкологические заболевания у людей — одни из самых опасных, смертоносных и эмоционально тяжелых. Несмотря на то, что сейчас медицина активно развивается и регулярно появляются перспективные методы лечения (такие как, например, таргетная терапия), диагнозы «рак» и «лейкоз» по-прежнему чаще всего означают очень серьезную ситуацию. Своей способностью уносить жизни онкологические заболевания уступают только сердечно-сосудистым.

Заразные раки млекопитающих хотя бы неспособны поражать другие виды. А вот двустворчатым моллюскам повезло еще меньше: у них рак вышел уже на межвидовой уровень (см. новость Моллюски разных видов могут заражать друг друга раком, «Элементы», 27.10.2016). Точнее — не рак, а лейкоз. На строгом научном языке эта болезнь называется «диссеминированная неоплазия гемоцитов».
Напомню, как устроена кровь двустворчатых моллюсков и что для них значит заболеть «раком крови». А о клиническом анализе крови человека подробно рассказано в статье: Что они делают с нашей кровью? Это уже клиника!.
Во-первых, у них не кровь, а гемолимфа, потому что кровеносная система незамкнутая. Во-вторых, по своему клеточному составу она сильно отличается от человеческой крови, в которой есть три основных типа клеток — эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Аналога тромбоцитов у двустворчатых моллюсков нет вообще. У большинства моллюсков нет и аналога эритроцитов — кислородпереносящих клеток. Более того, многие моллюски обходятся без кислородпереносящих пигментов (гемоглобина, эритрокруорина или гемоцианина). В их крови помимо различных молекул циркулируют только аналоги наших лейкоцитов, которые называются гемоцитами и выполняют в основном защитную роль. Они делятся на несколько типов. Под световым микроскопом они визуально напоминают различные типы наших лейкоцитов (рис. 3): агранулоциты похожи на наши лимфоциты, а такие типы, как базофильный гранулоцит (базофил) и эозинофильный гранулоцит (эозинофил) выделяются и в крови человека. У базофилов при окраске по Романовскому — Гимзе (той самой, которой красят нашу кровь при клиническом анализе крови) в цитоплазме обнаруживаются темно-синие гранулы, а у эозинофилов — ярко-красные или оранжевые. Эти два типа по окраске выделяются и в гемолимфе моллюсков. У мидии Bathymodiolus japonicus гемоциты особенно похожи на человеческие (рис. 3).
При этом следует сказать, что, несмотря на морфологическое сходство, гемоциты моллюсков функционируют по-другому. Например, агранулоцит моллюска лишь внешне похож на человеческие лимфоциты — вырабатывать антитела и специфичные к антигенам рецепторы он не умеет (да у моллюска их и нет — у него вообще нет адаптивного иммунитета). Основная функция гемоцитов («лейкоцитов») моллюска — фагоцитоз, «заглатывание» патогенных микроорганизмов (рис. 4). Также они способны генерировать активные формы кислорода, убивающие микробов, подобно тому, как это делают нейтрофильные гранулоциты человека.
У мидий (представителей рода Mytilus), о которых пойдет речь ниже, есть те же три типа гемоцитов, однако из-за своей формы они менее похожи на человеческие. Окрашиваются они так же, но имеют звездчатую форму с псевдоподиями, из-за чего похожи на амеб или на тканевые макрофаги человека (рис. 5). Это, опять же, отражает их преимущественно фагоцитарную функцию.
У человека при лейкемии образуется мутантный неконтролируемо растущий клон незрелых лейкоцитов, вытесняющих все остальные клеточные ростки костного мозга. В том числе подавляется образование эритроцитов и тромбоцитов. Поэтому частая причина смерти от лейкоза — анемия или кровотечения. Еще один вариант — лейкемическая инфильтрация жизненно важных органов (мозга, почек, печени): лейкозные клетки проникают внутрь тканей и буквально «набивают» их собой, приводя к фатальному нарушению их функции.
Почти то же самое происходит при неоплазии гемоцитов моллюсков — в их гемолимфе появляется клон злокачественных клеток. Они даже визуально отличаются от нормальных клеток — имеют круглую форму и необычно крупное ядро (рис. 6). Кроме того, злокачественные клетки изменены генетически: у них аномальное число хромосом (анеуплоидия), а содержание ДНК в этих клетках аномально высокое по сравнению с нормальными. У моллюсков, как мы выяснили, анемии быть не может (эритроцитов-то нет). Моллюск при диссеминированной неоплазии фактически погибает от лейкемической инфильтрации: опухолевые клетки проникают в ткани и буквально «забивают» их.
На восточных рубежах
Растущий в последние годы объем публикаций свидетельствует, что заразными раками поражены двустворчатые моллюски разных видов в самых разных регионах земного шара. «Лейкоз» моллюсков описан у мидий Mytilus trossulus (рис. 7), обитающих у западного побережья Америки, и у трех видов моллюсков, населяющих воды у побережья Испании (см. уже упоминавшуюся новость Моллюски разных видов могут заражать друг друга раком, «Элементы», 27.10.2016). Также заразный лейкоз ранее находили у различных представителей рода Mytilus у побережья Канады, Чили и в проливе Бигл у побережья Огненной Земли. В общем, масштаб заболевания явно всемирный, а оно, как уже говорилось, еще и может перепрыгивать между видами.
До недавнего времени ничего не было известно о заразном раке моллюсков на побережье России. Но в марте этого года научная группа под руководством доцента кафедры ихтиологии и гидробиологии СПбГУ к. б. н. П. П. Стрелкова опубликовала статью в журнале Scientific Reports, в которой описаны результаты исследования мидий Mytilus trossulus из Японского моря, собранных на побережье Владивостока и его окрестностей: на пляже у микрорайона Вторая речка, в районе морской биологической станции «Восток» и в бухте Гайдамак (рис. 8).
Ученые провели скрининг клеток гемолимфы моллюсков методом проточной цитометрии и обнаружили клетки с аномально высоким содержанием ДНК, что характерно для раковых клеток. Детальное исследование под микроскопом выявило уже упоминавшиеся клетки с аномальной округлой формой (рис. 9) и не оставило сомнений: мидии российского Дальнего Востока тоже болеют диссеминированной неоплазией.
По следам заразного рака
Для молекулярных эпидемиологов и эволюционных биологов заразные раки — это прежде всего интересная тема для исследования. Оказывается, что у этих заболеваний гораздо больше общего с «обычными» патогенами, чем можно было ожидать.
Во-первых, у заразных раков есть «штаммы», которые в этом случае правильнее называть линиями. Каждая линия является потомком одной раковой клетки. У мидий, в частности, линий две — BTN1 и BTN2. Авторы обсуждаемой статьи определили, что рак российских моллюсков относится к линии BTN2. Кстати, у тасманийских дьяволов тоже две линии лицевой опухоли (они обозначаются DFT1 и DFT2).
Во-вторых, что гораздо интереснее, при помощи молекулярно-генетических методов всегда можно отследить происхождение заразного рака. Клетки заразного рака — «родственницы» нормальных клеток хозяина, в котором они возникли, и несут в себе его гены (пусть некоторые из них и изменены мутациями). Поэтому по геному раковых клеток можно многое узнать про их «прародителя».
Таким методом реконструирована внешность собаки, в которой возникла самая первая клетка трансмиссивной опухоли собак (E. P. Murchison et al., 2014. Transmissible Dog Cancer Genome Reveals the Origin and History of an Ancient Cell Lineage). Скорее всего, эта собака жила 11 тысяч лет назад и была внешне похожа на хаски или аляскинского маламута. Также известно, что она представляла собой одну из древнейших линий собак и жила в маленькой популяции из нескольких сотен особей. Авторы популярного синопсиса к статье с описанием генома клеток трансмиссивной опухоли собак выразились так: «Давний предок современной домашней собаки жив в наши дни в форме трансмиссивной венерической опухоли собак». Такое образное выражение наводит на мысль о крестражах из вселенной Гарри Поттера. Правда, здесь давно вымершее живое существо «сохраняет» в опухоли не свою душу, а своей геном. Но, если говорить серьезно, то это сравнение иллюстрирует тот факт, что выявить «основателя» опухоли сравнительно просто. Более того, реконструировать можно не только внешность животного, но и тип клетки, давшей начало опухоли. Так, было определено, что обе линии лицевой опухоли тасманийского дьявола происходит от шванновских клеток, которые образуют оболочку (своеобразную «живую изоленту») периферических нервных волокон. Причем родоначальником линии DFT2 был самец (это легко определяется по кариотипу клеток — в них есть Y-хромосома), а линия DFT1 происходит от самки.
В случае с обсуждаемыми заразными лейкозами мидий все еще интереснее. Обе линии — BTN1 и BTN2 — поражают несколько видов. Обе они происходят из вида Mytilus trossulus. Раньше клетки линии BTN1 обнаруживались в самих M. trossulus (причем только в одной популяции этих мидий на тихоокеанском побережье Северной Америки), а клетки линии BTN2 находили только в других видах («ареал» этой линии гораздо шире: она встречается и в Европе, и в Южной Америке). То, что вторая линия тоже происходит из M. trossulus, было известно лишь на основе анализа геномов раковых клеток и их сравнения с геномами известных видов моллюсков. Так было до выхода обсуждаемой статьи — описанный в ней «заразный рак» M. trossulus был идентифицирован исследователями как клон BTN2, то есть это первое описание «заразного рака» линии BTN2 в самом родительском виде.
Филогенетический анализ обнаруженных у дальневосточных моллюсков опухолевых клеток показал их тесное эволюционное родство с линиями BTN2 из Аргентины, Чили и Европы — то есть с совершенно других концов Земли (рис. 10). Похоже, рак дальневосточных мидий — часть бушующей во всех океанах Земли смертоносной «пандемии» (точнее — панзоотии). Смертоносной, к счастью, только для моллюсков.
Авторы предположили, что эта пандемия и началась на Дальнем Востоке — в исходном ареале M. trossulus. В пользу этой гипотезы говорят обнаруженные в опухолевых клетках гаплогруппы митохондриальной ДНК, по которым удобно отслеживать даже происхождение человеческих популяций, не то что заразного рака моллюсков. Эти гаплогруппы оказались максимально близки гаплогруппам дальневосточных моллюсков (рис. 11).
Авторы также попытались реконструировать «родоначальника» инфекционного рака моллюсков, как это было сделано с заразными раками собак и тасманийских дьяволов. Уже упоминавшиеся гаплогруппы митохондриальной ДНК, проанализированные авторами, оказались близки к «маскулинизированным» гаплогруппам, которые у моллюсков передаются по отцовской линии и сохраняются только в клетках зародышевой линии — и только у самцов. Это свидетельствует, что «нулевой пациент», впервые заболевший этой опухолью, был самцом. А клетка, давшая начало опухоли, была по происхождению вовсе не клеткой крови (гемолимфы), а первичной половой клеткой (у человека тоже встречаются опухоли из первичных половых клеток — например, семинома). Но авторы сами говорят, что пока это лишь гипотеза.
Что дальше?
Естественный вопрос при обнаружении эпизоотии заразного рака — что с ней делать? В случае с венерической саркомой собак все относительно просто: эта опухоль хорошо поддается лечению, а то и вовсе сама регрессирует через несколько месяцев. Тасманийских дьяволов пока разводят на острове Марайя в своеобразной «резервации» (подробно об этом написано в картинках дня Сохранение тасманийского дьявола и Дьявольские гастроли), чтобы потом выпускать на Тасманию и тем самым предотвратить вымирание популяции. Ученые также надеются разработать вакцину от этой болезни и прививать ею дьяволов.
Но до реальных мер по спасению моллюсков пока еще очень далеко: мы пока даже не знаем, насколько «заразный рак» вредит их популяциям и серьезна ли угроза их численности. Сейчас авторы продолжают работу над методикой диагностики «лейкоза» у моллюсков: возможно, она станет первым шагом к более масштабному скринингу и оценке серьезности ситуации.
Остаются и другие нерешенные вопросы. Во-первых, пока не совсем ясно, как именно передается «заразный рак» моллюсков. Предполагается, что опухолевые клетки выходят из зараженных моллюсков в свободное плавание и попадают в здоровых особей при фильтрации ими воды (это их способ питания). Также не до конца понятно, почему среди моллюсков так распространен «заразный рак». Сейчас это связывают с отсутствием у них молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), обеспечивающих отторжение чужеродных клеток и тканей у млекопитающих. Но это вовсе не означает отсутствие самого феномена тканевой несовместимости: возможно, у беспозвоночных он просто обеспечивается другими молекулами (L. J. Dishaw, G. W. Litman, 2009. Invertebrate Allorecognition: The Origins of Histocompatibility). Так что многие загадки заразного рака моллюсков ещё только ждут своего решения.
Источник: elementy.ru

голоса
Рейтинг статьи